Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 13, Número 4 - Diciembre 2013

Casuísticas

Hipertensión pulmonar grave reversible asociada al uso de dasatinib en un paciente con leucemia mieloide crónica

Resumen

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara caracterizada por un incremento progresivo de las resistencias vasculares pulmonares que lleva a la falla cardíaca derecha y muerte prematura. La enfermedad puede ser idiopática o asociada a otras condiciones como la hipertensión portal, el virus de la inmunodeficiencia humana, las enfermedades del tejido conectivo, las cardiopatías congénitas con cortocircuitos de izquierda a derecha o asociadas a diferentes toxinas o drogas.
Se han realizado avances en el tratamiento farmacológico enfocados en el remodelado de la vasculatura pulmonar. En este sentido, se encuentran en evaluación los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK). El imatinib es un ITK selectivo aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) que ha demostrado beneficios en el tratamiento de la HAP en estudios de fase II. Paradójicamente, el ITK dasatinib, también aprobado para el tratamiento de la LMC, ha sido asociado a HAP, falla ventricular derecha y a derrame pleural, lo que sugiere la posibilidad de un efecto adverso a nivel pulmonar vinculado con esta droga.

Palabras clave: Hipertensión arterial pulmonar; Reversible; Toxicidad por drogas; Dasatinib.

Abstract

Reversible Severe Pulmonary Arterial Hypertension Associated to Dasatinib in a Chronic Myeloid Leukaemia Patient
Pulmonary arterial hypertension is a rare disease that is characterized by a progressive increase in vascular pulmonary resistance, chronic right ventricle failure and premature death. Pulmonary arterial hypertension can be either idiopathic or associated to other conditions such as portal hypertension, human immunodeficiency virus, connective tissue diseases, congenital systemic-to-pulmonary shunts or associated to different drugs/toxins.
Encouraging progress has been made by targeting the main vasoproliferative aspects of the disease. Tyrosine kinase inhibitors (TKI) are promising emerging therapeutics. Imatinib, a selective TKI approved for the treatment of chronic myeloid leukaemia, has demonstrated some efficacy in treating pulmonary arterial hypertension in a phase II study. However, the TKI dasatinib, also approved for therapy of chronic myeloid leukaemia, has been linked to reversible pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure, with pleural effusion, suggesting the possibility of drug-related pulmonary arterial hypertension.

Key words: Pulmonary arterial hypertension; Reversible; Drug toxicity; Dasatinib.

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Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad de baja prevalencia con una elevada morbimortalidad. Puede ser de etiología idiopática o estar asociada a otras condiciones clínicas como la hipertensión portal, el virus de la inmunodeficiencia humana, las enfermedades del tejido conectivo, las cardiopatías congénitas con cortocircuitos de izquierda a derecha o asociada a diferentes toxinas o drogas¹.
Desde el punto de vista fisiopatológico, los principales hallazgos son cambios en la vasculatura pulmonar con vasoconstricción, trombosis y proliferación endotelial. Se está desarrollando un nuevo grupo de drogas que actúa sobre el remodelado de los vasos pulmonares: los inhibidores de la tirosina kinasa (ITK). Dentro de este grupo, se encuentra el imatinib, que es un ITK selectivo aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y que también ha demostrado beneficios en el tratamiento de la HAP^{2, 3}. Contrariamente, el ITK dasatinib, que también se utiliza en el tratamiento de la LMC, ha sido asociado a HAP, falla ventricular derecha y a derrame pleural lo que sugiere la posibilidad de un efecto adverso a nivel pulmonar vinculado con esta droga^4-7. A continuación se presenta un caso clínico de hipertensión pulmonar severa y reversible asociada a dasatinib.
La presente presentación ha sido aprobada por el Comité de Ética de la institución.

Caso clínico

Hombre de 32 años que consultó a la guardia en octubre de 2011 por disnea progresiva y tos no productiva de 2 meses de evolución.
Como antecedentes a destacar, presentaba diagnóstico de LMC desde el año 2005 y había sido tratado con imatinib durante 8 meses. En septiembre de 2005, debido a resistencia citogenética, se incorporó dasatinib a dosis de 100 mg y se logró una remisión completa de la enfermedad. Al momento de la admisión por guardia, el paciente recibía el dasatinib desde hacía 6 años.
En el examen físico se encontraba con una frecuencia cardíaca de 120 lpm, presión arterial de 120/70 mmHg, hipoventilación en base de hemitórax derecho hasta campo medio, pero sin signos de falla ventricular derecha.
En el electrocardiograma se observó desviación del eje del QRS hacia la derecha e hipertrofia ventricular derecha, signos, ambos, sugestivos de hipertensión pulmonar (HP).
En la radiografía de tórax se mostró derrame pleural izquierdo de grado leve y derecho severo. El resultado de la toracocentesis fue compatible con un exudado (recuento total de proteínas 45 g/L), estéril (cultivos negativos) y negativo para células neoplásicas.
Se llevó a cabo un ecocardiograma Doppler color que reveló: cavidades izquierdas normales (fracción de eyección del ventrículo izquierdo valorada por el método de Simpson estimada en 60%), cavidades derechas dilatadas con deterioro significativo de la función ventricular derecha (excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo estimada en 13 mm), insuficiencia tricuspídea moderada que permitió estimar una presión sistólica de la arteria pulmonar de 100 mmHg y presencia de derrame pericárdico moderado (Figuras 1 y 2).

Asimismo, se efectuaron análisis de sangre que descartaron la presencia de disfunción tiroidea, virus de la inmunodeficiencia adquirida y enfermedades reumáticas (anticuerpos antinucleares, anti ADN y anti-Scl-70). Finalmente, se descartaron enfermedades del parénquima pulmonar y tromboembolismo mediante la realización de una tomografía computada de alta resolución y un centellograma ventilación perfusión, respectivamente.
Se efectuó una revisión sistemática de toda la medicación concomitante para valorar si alguna de las drogas que estaba recibiendo podría estar involucrada en el gatillo y/o agravamiento del cuadro del paciente. Debido a los reportes previos que vinculaban el dasatinib con el desarrollo de HAP, se decidió suspender este tratamiento en forma definitiva.
Se comenzó tratamiento vasodilatador específico con sildenafil a dosis de 75 mg/día asociado a corticoides vía oral (meprednisona 1 mg/kg/día y descenso progresivo durante las siguientes 4 semanas).
Dos meses luego de la suspensión del dasatinib, se observó una mejoría clínica marcada del paciente con resolución completa del derrame pleural y de la HP. Se llevó a cabo un cateterismo cardíaco derecho que mostró presiones pulmonares normales: sistólica/diastólica (media): 30/7 (19) mmHg, presión capilar pulmonar normal (2 mmHg), la resistencia vascular pulmonar (RVP) se estimó en 1,9 unidades Woods. Ante estos hallazgos, se suspendió la administración del sildenafil.
Se efectuaron controles periódicos de reacción cuantitativa en cadena de polimerasa (PCR-RT) que confirmó que el paciente se encuentra estable de su LMC a pesar de la discontinuación del tratamiento por 3 meses.

Discusión

Las complicaciones pulmonares del dasatinib incluyen: derrame pericárdico, infiltrados pulmonares parenquimatosos y casos aislados de hipertensión arterial pulmonar (HAP)4-7. El caso presentado aquí es consistente con estos reportes, en todos ellos la HAP ocurrió luego de varios meses de exposición a la droga y fue, en general, reversible luego de la suspensión del dasatinib. La resolución del cuadro luego de la discontinuación de la droga sugiere un papel de esta en el desarrollo de la HP.
La HAP es una patología multifactorial que involucra a la vasoconstricción y remodelado de los vasos pulmonares y trombosis intraluminal in situ, todo lo cual promueve el incremento de la RVP. Mientras que el imatinib demostró mejorar la HAP en animales y en humanos^{2, 3}, el dasatinib, paradójicamente, puede ser causa de HP. Este efecto totalmente opuesto sobre las presiones pulmonares de agentes que actúan sobre la misma kinasa (en este caso BCR-ABL para el tratamiento de la LMC) es un hallazgo poco comprensible.
De cualquier modo, el dasatinib es un ITK con múltiples acciones ya que inhibe, además de la kinasa BCR-ABL, al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (RFCDP), a las kinasas Src y al receptor c-Kit. En cambio, el imatinib tiene un espectro de acción más reducido ya que las familias de kinasas Src no se encuentran dentro de sus blancos de inhibición. Las familias de kinasas Src son fundamentales para degradar a los RFCDPs activados. La proliferación celular mediada por los RFCDPs se ha postulado como un contribuyente importante en el desarrollo y progresión de la HAP⁸. Por lo tanto, la inhibición de la familia de kinasas Src podría ser un mecanismo importante involucrado en el desarrollo de la HAP por dasatinib.
Asimismo, un estudio publicado recientemente mostró que los pacientes tratados con dasatinib (a diferencia del imatinib) desarrollaron expansión clonal de linfocitos citotóxicos en contra de células endoteliales.
Como se mencionó con anterioridad, el derrame pleural es una complicación reconocida del tratamiento con dasatinib que puede observarse hasta en el 30% de los pacientes tratados con esta droga. Habitualmente aparece con el tratamiento a largo plazo y es exudativo⁹. Estas características inclinan hacia un mecanismo fisiopatológico crónico más que a una inflamación aguda. La posible asociación entre HAP y síndromes mieloproliferativos crónicos ha sido observada en pequeños estudios¹⁰. De cualquier modo, en este caso, la asociación de HAP a la LMC es improbable porque el paciente se encontraba en etapa de remisión durante por lo menos 6 años.
Si bien el diagnóstico de certeza de la hipertensión pulmonar se efectúa mediante cateterismo cardíaco derecho, al ingreso, debimos priorizar otros exámenes complementarios jerarquizando la condición clínica del paciente que nos marcaba las pautas a seguir en su manejo. Por otra parte, los datos aportados por el ecocardiograma Doppler eran altamente sugerentes del diagnóstico de hipertensión pulmonar sumado a las evidencias ya sugeridas por la bibliografía del comportamiento de la vasculatura pulmonar al dasatinib y la reversión ecocardiográfica con la suspensión de dicha droga posteriormente. Por este motivo, pensamos que es de importancia dar a conocer este caso clínico de impacto no sólo en la comunidad que maneja casos con compromiso de la circulación pulmonar (cardiólogos y neumonólogos) sino también para clínicos, intensivistas y oncohematólogos.
En relación al tratamiento vasodilatador específico para la HAP, no hemos encontrado suficiente evidencia en la literatura que avale la indicación en este escenario. No obstante, una vez que la HAP fue detectada, se decidió comenzar con dosis bajas de sildenafil que fue bien tolerado. Cuando se observó remisión de la hipertensión, se suspendió el tratamiento con sildenafil.

Conclusiones

Actualmente, cada vez hay más literatura que muestra que el dasatinib es causa reversible de HAP. En relación a eso, en el 2011 se ha modificado la información en la prescripción de la droga. Se debe efectuar una evaluación sistemática de los pacientes que reciben la droga para detectar el desarrollo de hipertensión pulmonar. El cuidado y tratamiento de estos pacientes debe efectuarse en conjunto con expertos tanto en hipertensión pulmonar como en oncología.

Conflicto de intereses: Los autores no poseen conflictos de intereses ni han recibido apoyo financiero para la confección del presente trabajo.

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