Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 13, Número 2 - Junio 2013

Ateneo

Caso: hombre de 43 años con diagnóstico de AR y disnea de 6 meses de evolución

Presentación del caso

Dr. César Delgado: Un hombre de 42 años de edad, no fumador, fue evaluado en la consulta externa de Neumonología por tos y disnea que en los últimos seis meses había progresado hasta hacerse evidente en reposo.
Aproximadamente un año antes, el paciente había notado un descenso en su tolerancia a las actividades diarias. En los últimos seis meses desarrolló disnea de esfuerzo que progresa al reposo y se acompaña de tos con expectoración hialina escasa, y sibilancias. Un mes antes de esta evaluación, el paciente había consultado a un especialista en otro centro. En la auscultación pulmonar se encontraron sibilancias 4/6 difusas, y una espirometría reveló una alteración ventilatoria obstructiva en grado muy severo. Por este motivo inició tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada asociados a corticoides inhalados en dosis altas, así como broncodilatadores de acción corta en nebulización a demanda, pero no encontró cambios en su condición clínica.
Hace 20 años fue diagnosticado de artritis reumatoide (RA) seropositiva con erosión severa en manos. Desde hace cinco años estaba en tratamiento regular con sulfasalazina 2 gramos por día, prednisona 10 mg por día, y AINEs (ibuprofeno 400 a 800 mg por día). Negó uso de otros DMARD o tratamiento inmunomodulador en el pasado. Sus síntomas habituales consistían en rigidez matutina de 30 a 60 minutos de duración y artralgias en rodillas y articulaciones metacarpo falángicas de leve a moderada intensidad. Pese a tener movilidad limitada en sus manos, se desempeñaba como cajero en un restaurante. Vivía solo en una casa que contaba con todos los servicios.
El paciente no tenía antecedentes de alergias, asma, y consumo de drogas o exposición a tóxicos. No reportó fiebre o equivalentes, dolor torácico, hemoptisis, lesiones cutáneas, o aumento de los síntomas relacionados a la AR
El paciente medía 171 cm y pesaba 74 Kg (IMC de 25,3 kg/m²). Su presión arterial era 110/70 mmHg, la frecuencia cardíaca era 105 latidos por minuto, y la frecuencia respiratoria 20 ciclos por minuto. Su temperatura corporal era de 36,5 °C, y la saturación de oxígeno era 94% en reposo respirando aire ambiente. Se observaron deformidades en cuello de cisne y subluxación metacarpo falángica. (Fig. 1). La auscultación pulmonar reveló estridor inspiratorio y sibilancias 5/6 de forma difusa. No se auscultaron rales. Los ruidos cardíacos eran normales. En el cuello no se observaban venas yugulares distendidas y no se encontró edema en miembros inferiores. Tampoco presentaba hipocratismo digital. El resto de la exploración no mostró otros hallazgos patológicos.

El análisis de laboratorio mostró un perfil inmunológico negativo excepto por un FAN en títulos bajos y eritrosedimentación de 30 mm/h. Los estudios de función hepática, renal y hematológica se encontraban dentro de parámetros normales.
En un estudio funcional respiratorio se observa un patrón obstructivo muy severo (FEV1 900 ml, 25% del predicho) con respuesta no significativa al broncodilatador, TLC normal con RV aumentada (207%), y DLCO disminuida en grado moderado (56%) que corrige al VA (KCO de 84%). En la prueba de caminata de 6 minutos recorre 330 metros con disminución de la saturación basal de 94% a 86%. (Figs 2 y 3).

En la radiografía de tórax frente se encontraron signos de hiperinsuflación con aplanamiento diafragmático bilateral. La silueta cardíaca se encontraba dentro de los límites normales.
Se realizó una tomografía computarizada con cortes de alta resolución (Fig. 4).

Dr. Spina: Se observó un patrón bronquiolar difuso con bronquiolectasias, bronquiectasias y tapones mucosos a predominio de los lóbulos infe riores. Adicionalmente se encontró engrosamiento de las paredes bronquiales acompañadas de áreas de disminución de la atenuación con patrón en mosaico, indicadores de atrapamiento aéreo. No se evidenció compromiso pleural ni lesiones ocupantes del espacio aéreo.
Se realizó la evaluación diagnóstica.

Discusión

Dr. Delgado: Con los hallazgos radiológicos y las alteraciones de la fisiología pulmonar descriptas anteriormente, y asociando al antecedente de AR, se propuso como diagnóstico presuntivo la bronquiolitis obliterante (BO).
Dra. Aguirre: En la literatura hay varios reportes de prevalencia de obstrucción bronquial en artritis reumatoidea de hasta el 60%¹. Por otro lado, la BO es una condición rara, usualmente fatal caracterizada por estrechamiento concéntrico progresivo de los bronquiolos reportada en pacientes con AR tratados con penicilamina, sulfasalazina, y sales de oro. La severidad del patrón obstructivo, la rápida progresión del cuadro, el estridor inspiratorio del examen físico, y el antecedente del tratamiento hacen posible el diagnóstico en este caso.
Dr. Spina: En una serie de casos que incluía 25 pacientes con BO-AR reportada por Devouassoux, los hallazgos radiológicos más comunes de la BO fueron engrosamiento de la pared bronquial, enfisema centrolobulillar, patrón en mosaico, y bronquiectasias, presentes en 96%, 56%, 42%, y 40% respectivamente². Otros hallazgos comunes incluyen áreas parchadas en vidrio esmerilado, opacidades reticulares de predominio basal, en menor medida asociación con otros síndromes clínicos como derrame pleural, nódulos reumatoideos, y fibrosis pulmonar.
Dra. Quadrelli: En primer lugar creo que es necesario clarificar la nomenclatura. Hay que tener en cuenta que muchos patrones histopatológicos de enfermedades bronquiolares son bastante específicos pero otros pueden corresponder a muy variadas etiologías y patogénesis. Si bien no hay una única clasificación, en general se acepta que existen tres grandes grupos: (1) aquellas enfermedades en que el trastorno bronquiolar es la anormalidad predominante (enfermedades bronquiolares primarias) (2) aquellas en que el trastorno es predominantemente parenquimatoso con participación bronquiolar secundaria (3) y aquellas con participación bronquiolar de la vía aérea grande. La enfermedad primaria incluye la bronquiolitis constrictiva (bronquiolitis obliterativa u obliterante), la bronquiolitis aguda, la pan bronquiolitis difusa, la bronquiolitis respiratoria, la enfermedad de la vía aérea por polvo mineral, la bronquiolitis folicular y algunas otras muy raras. El compromiso secundario se puede ver en una serie de enfermedades intersticiales como la neumonitis por hipersensibilidad, la neumonía criptogénica en organización, la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial y la histiocitosis. Creo que en este caso estamos hablando de BO en tanto una enfermedad bronquiolar primaria. La artritis reumatoide es una causa posible al igual que lo son las infecciones, la injuria por inhalación, las drogas, y por supuesto el trasplante. En la AR probablemente haya grados mínimos de BO de manera mucho más frecuente que lo que es obvio clínicamente, y está poco claro si están directamente relacionadas con la enfermedad o con el uso de ciertas drogas como la penicilamina.
Dr. Bosio: De todas maneras la bronquiolitis no asociada a COP no es una forma frecuente de compromiso pulmonar de la AR. El trabajo de Akira que se mencionó en alguno de los ateneos pasados mostró tres patrones predominantes en la AR: reticulación con o sin panalización (el más frecuente), consolidación e imágenes lineales con o sin dilatación bronquial. Pero estas imágenes centro lobulares lineares histopatológicamente correspondían a BOOP o sea a lo que hoy llamamos COP y no a bronquiolitis pura sin compromiso interstricial³. Estas son las imágenes que más frecuentemente originan las bronquiectasias en la AR.
Dra. Quadrelli: Coincido en que es importante hacer la diferencia. En el trabajo creo que más numeroso, de Pérez y Remy-Jardin⁴, el 23% de los pacientes tenían bronquiectasias o bronquiolectasias. Sin embargo, como no tenían anatomía patológica no queda claro a qué tipo de enfermedad bronquiolar pertenecían. También en la serie de Colby⁵ del 2005 que tenía anatomía patológica, la enfermedad bronquiolar estaba asociada a COP en un par de casos pero había una bronquiolitis folicular y una“inespecífica”. De hecho sus pacientes tenían un patrón restrictivo, lo cual hace pensar que también tenían neumonía en organización (OP).
Dr. Bosio: Esta confusión fue la razón para que la BTS primero y el consenso después decidieran reemplazar el término BOOP por el de COP, enfatizando que el trastorno principal en el COP es el compromiso acinar y que la bronquiolitis puede estar ausente. Efectivamente en este paciente es clave para hacer el diagnóstico, la presencia de un trastorno más obstructivo que restrictivo.
Dra. Quadrelli: Exacto, el BOOP (ahora COP) no debe confundirse con la bronquiolitis obliterativa que tiene este paciente. El BOOP o COP es una enfermedad parenquimatosa y no de la vía aérea, sin sibilancias y con rales, y con patrón restrictivo o normal, mientras que la bronquiolitis obliterativa se caracteriza por la obstrucción De hecho el criterio de inclusión en el trabajo de BO en la AR del grupo de enfermedades huérfanas francés tenía como criterio de inclusión el diagnóstico de AR y la presencia de obstrucción bronquial y/o atrapamiento aéreo severo.²
Dra. Aguirre: Además, en las imágenes el COP tiene infiltrados alveolares en forma de condensación y la BO tiene signos de atrapamiento aéreo sin infiltrados, como por otra parte se ve en los trasplantes.
Dra. Quadrelli: Efectivamente, las principales alteraciones de la fisiología respiratoria en BO son obstrucción del flujo aéreo e hipoxemia. Un estudio que compara las características de pruebas funcionales pulmonares entre varios patrones tomográficos en AR (UIP, NSIP, BO y OP) encuentra que los índices que muestran obstrucción (VEF₁/CVF y FEF 25%) están significativamente mas disminuidos en BO en relación con los otros patrones tomográficos. Asimismo, la CVF y DLCO están menos alteradas en BO en comparación con todos los otros patrones tomográficos.⁴ El atrapamiento aéreo (VR/CPT mayor a 140%) es una característica que se destaca frecuentemente en esta patología.
Dr. Delgado: En este caso, considerando la limitación funcional pulmonar, ¿es necesario confirmar el diagnóstico con biopsia pulmonar?
Dra. Quadrelli: En la serie de Devouassoux los dos únicos requisitos para definir BO-AR fueron cumplir con los criterios diagnósticos para artritis reumatoidea de la Sociedad Americana de Reumatología, y tener un patrón obstructivo severo caracterizado por una relación VEF₁/CVF menor al 50% o una relación VR/CPT mayor al 140%. Sin embargo, para considerar enfermedad pulmonar obstructiva relacionada a AR debe tenerse en cuenta la presencia del tabaquismo como factor confundente.⁶ La decisión de biopsia pulmonar en este tipo de patologías debe tomarse caso por caso en función de las características individuales del paciente.
Dr. Bosio: ¿El diagnóstico de AR es inequívoco? ¿Ahora está en actividad? ¿Es de esperar que la BO aparezca tan tardíamente? ¿Se puede explicar la obstrucción bronquial por otra causa?
Dra. Quadrelli: Como decíamos, la información específica sobre BO en AR es escasa. Hasta donde yo conozco la única serie que diferencia bien este tipo de trastorno bronquiolar y que incluye sólo pacientes no fumadores con obstrucción severa (y por tanto presumiblemente) es la de Devouassoux que incluyó sólo 25 pacientes. En esa serie el tiempo previo de la AR era de 7 u 8 años pero con algunos pacientes que tenían más de 30 años de AR. En un caso, la BO precedió a la AR. En cuanto a otras causas, el paciente no tenía criterios de bronquitis crónica, no es fumador, no tiene enfisema en la TAC, no tiene antecedentes de asma. Además está desarrollando una enfermedad progresiva. Creo que todo parece indicar que la AR es la causa y que se puede aceptar que esto es una BO.
Dra. Aguirre: Y no todos los pacientes de esa serie estaban sintomáticos de su AR. Así que eso no parecería un requisito para aceptar el diagnóstico.
Dr. Delgado: Al paciente se le suspendió el tratamiento con sulfasalazina y se inició con corticoides orales (prednisona a 1 mg/Kg por día). Debido a que el pronóstico y la respuesta es pobre, ¿podría considerarse adicionar terapia inmunosupresora concomitante?
Dra. Quadrelli: No está claro cuál es el papel de la terapia inmunosupresora en esta enfermedad. El grueso de pacientes con BO en la literatura es el secundario a transplante de pulmón. Esos casos se tratan generalmente con corticoides, más tacrolimus y azatioprina o micofenolato. Actualmente se está evaluando la utilidad de la azitromicina aprovechando su efecto anti-inflamatorio. Pero claro, no sabemos si la patogénesis de este grupo de BO es la misma que en la AR. Los corticoides e inhibidores de la síntesis de las purinas (sea ciclosporina o tacrolimus) también se usan en la BO del transplante de MO y de células madre. En la serie del grupo de enfermedades huérfanas, casi todos los pacientes recibieron corticoides generalmente asociados con inmunosupresores (metotrexto, leflunomide, ciclofosfamida, hidroxicloroquina o anti-TNF)
Dr. Delgado: Al no ser un estudio prospectivo, es difícil extraer conclusiones de la utilidad de cada tratamiento. Podría decirse que existen reportes de casos favorables con metotrexato, ciclofosfamida, macrólidos, e incluso etarnecept. Sin embargo, el nivel de evidencia es limitado en la actualidad.
Dr. Barreira: El paciente tiene las características clínicas de una enfermedad articular establecida activa con factores de mal pronóstico⁷. El no haber recibido metotrexate en dosis plenas, como sería la indicación habitual, o bien la combinación de dos drogas inductoras de remisión para controlar la actividad de la misma ocasionan como resultado el deterioro estructural que condiciona su capacidad funcional. Por la persistencia de la sinovitis como consecuencia de una enfermedad inflamatoria articular no controlada se establecen deformidades articulares, daño estructural articular como presenta el paciente y manifestaciones extra-articulares como por ejemplo el compromiso intersticial (ILD). ILD es la más frecuente manifestación del compromiso pulmonar en la AR observada hasta en un 80% de las biopsias, 50% de las tomografías y solo en el 5% de las radiografías de tórax^8,9. Generalmente son pacientes con antecedentes de tabaquismo, nodulares, seropositivos para factores reumatoideos, anticuerpos anti citrulina o antinucleares quienes tienen un mayor riesgo de desarrollar ILD¹⁰. En realidad, no existen reportes sólidos que justifiquen el uso de drogas anti-TNF para el manejo de manifestaciones extrapulmonares en AR. Podríamos discutir la necesidad o no de metotrexato, pero sería muy prudente en esta condición que le otorgaría mayor toxicidad pulmonar. La ciclofosfamida es la mejor opción como tratamiento adyuvante a los corticoides para este caso.
Dr. Bosio: En el grupo de pacientes que estamos citando desde hoy, casi la mitad empeoraron y muchos de ellos terminaron en falla respiratoria aguda pese a los distintos tratamientos.
Dra. Quadrelli: Exactamente. Debido al mal pronóstico de la enfermedad, deben considerarse los aspectos no farmacológicos del tratamiento como la inclusión de un especialista en Cuidados Integrales al equipo multidiciplinario, así como la evaluación temprana para transplante pulmonar.
Dr. Delgado: En conclusión podemos decir que la BO es un hallazgo histológico poco común caracterizado por alteraciones en la pared de los bronquiolos respiratorios. La severidad depende de la causas subyacentes que incluyen: enfermedad del tejido conectivo como artritis reumatoidea, toxinas inhaladas (dióxido de nitrógeno, sulforos, amonio), y receptores de transplante de médula, corazón y pulmón. La BO relacionada a AR probablemente está asociada con el uso de medicamentos como penicilamina, sulfasalazina y oro. Cualquier agente potencialmente culpable debe ser discontinuado.¹¹

Bibliografía

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