Revista Americana de Medicina Respiratoria - Volumen 12, Número 4 - Diciembre 2012

Revisión Bibliográfica

Artículos seleccionados de la especialidad
Desviaciones prácticas en ensayos controlados y randomizados: identificación, impacto y posibles soluciones
Artículo original: Practice Misalignments in Randomized Controlled Trials: Identification, Impact and Potential Solutions

El presente comentario bibliográfico da cuenta de una publicación de dos años de antigÜedad, sin embargo, la importancia del tema y el prestigio de sus autores merecen su lectura.

En primer lugar se comenta el artículo en cuestión y a continuación la respuesta de los autores a una carta de lectores, que esta publicación mereció.

De cualquier modo, se mencionan las fuentes bibliográficas y se brinda un acceso directo al artículo completo (disponible en la versión electrónica de la Revista).

Una apropiada selección de grupos para estudios controlados randomizados es fundamental en la generación de resultados que sean interpretables y generalizables.

Los grupos control deben verdaderamente reflejar los comportamientos establecidos en la práctica. Este objetivo es particularmente incómodo para los investigadores cuando se trata de tratamientos que son titulados según el paciente, por su peso, sus índices de gravedad, etc. Para eliminar esta heterogeneidad en el diseño del ensayo, muchos han optado por emplear una dosis fija. A pesar de que esta metodología también puede ofrecer resultados que sean estadísticamente significativos, los resultados pueden ser difíciles de interpretar.

Con este diseño se crean grupos que reciben dosis que son distintas de las que verdaderamente empleamos en la práctica clínica diaria. Estos subgrupos "desalineados, fuera de rango o desviados" pueden tener evoluciones peores que las observadas con tratamientos a dosis convencionales. Esto puede ocurrir con cualquier ensayo que investigue una enfermedad, cuyo tratamiento varía con la gravedad del caso en particular u otras características del paciente (edad, peso, comorbilidades, etc).

En este trabajo los autores hacen referencia a tres conocidos ensayos clínicos controlados y randomizados donde esta falta de titulación pudo afectar la seguridad y los resultados. Luego, sobre el final sugieren opciones para el diseño de los ensayos que minimicen el impacto de estas variables.

El primero es el estudio canadiense TRICC sobre Requerimientos de Transfusiones en Cuidados Críticos (Crit Care Med 2007; 35 (6): 1509-1516).

Aquí los pacientes fueron asignados a dos políticas transfusionales: una liberal (Hb < de 10g/dl) y otra rama restrictiva (Hb < de 7g/dl). En este grupo de pacientes la mortalidad fue significativamente mayor en el grupo liberal.

De esta manera, fueron enrolados pacientes en ambas ramas sin considerar sus comorbilidades, edad, condición general, score de APACHE II o la existencia de isquemia miocárdica. Estos son algunos de los elementos que usualmente los intensivistas consideran al momento de decidir una transfusión. Obviamente el diseño de este estudio impedía modificar esa decisión. Aquí la mortalidad a los 30 días fue menor en los pacientes con antecedentes de isquemia miocárdica y sometidos al brazo liberal del estudio.

Estas desviaciones del estudio TRICC hacen difíciles y engañosas las conclusiones del mismo.

El segundo ejemplo que brindan es el ARDSNetwork que randomizó pacientes con distress respiratorio para someterlos a ventilación mecánica con volúmenes corrientes de 6ml/Kg vs 12 ml/Kg de peso teórico (The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med 2000; 342: 1301-8).

En este caso no se consideraron las prácticas habituales, como ventilar con volúmenes adaptados a la injuria pulmonar existente o a los valores de compliance, presión media en la vía aérea, etc. El estudio debió ser suspendido prematuramente en un análisis interino porque las diferencias eran evidentemente favorables en el grupo protectivo. Pero el hecho de no comparar 6ml/kg con el tratamiento convencional debilita sus conclusiones.

Para el último ejemplo eligen un trabajo que demuestra que estos errores pueden cometerse en cualquier campo de la medicina (A comparison of levomethadyl acetate, buprenorphine, and methadone for opioid dependence. N Engl J Med 2000; 343: 1290-7).

Se trata de un estudio que pretendía evaluar los tratamientos para los pacientes con dependencia de opiáceos.

Se asignaron tres grupos para recibir metadona, buprenorfina o acetato de levometadil, todos ellos en dosis mayores a las convencionalmente empleadas en la práctica clínica habitual. El grupo control fue tratado con dosis fijas inamovibles y no titulables de 20mg de metadona/día (una dosis menor que la empleada usualmente).

Las conclusiones fueron que los tres brazos con dosis más altas evolucionaban mejor. Sin embargo, el diseño disponía el incremento de las dosis en los sujetos que faltaban a alguna cita, o en aquellos en que se comprobaba que volvían a consumir opiáceos.

Como queda claro, semejante diseño quita valor a la experiencia.

Conclusiones

Los autores concluyen en que aquellos estudios que no incluyan un grupo control, que refleje los usos y costumbres del tratamiento usual, no permitirán probar que lo que se ensaya es mejor. Es más, el emplear rígidamente un tratamiento, sin adaptarlo a las condiciones del paciente (edad, peso, comorbilidades, etc.) puede provocar daño innecesario en el grupo control.

La escasez de recursos no debe justificar la realización de estudios potencialmente dañinos y cuyos resultados no pueden ser empleados para cambiar la práctica habitual.

El buen diseño del estudio y su factibilidad siguen siendo un desafío para un investigador clínico.

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Carta al Editor

¿Ponerse en los zapatos de quién?

Walk a Mile in Whose Shoes?

Autores: Deans KJ, Minneci P, Eichacker PQ, Danner RL, Natanson, C.

Comentado por: Carlos H. Bevilacqua

Fisher & Shafer plantean tres temas sobre el problema de las distorsiones prácticas en los ensayos clínicos, en un editorial que acompaña nuestro artículo.

En primer término afirman que las distorsiones clínicas ocurren con frecuencia en investigación clínica y son ordenadas por las agencias reguladoras.

Para apoyar esta idea, los autores ofrecen cuatro tipos de ensayos como ejemplos:

Ensayos de la industria farmacéutica
Ensayos en los que el placebo es aceptable
Ensayos de bioequivalencia
Estudios de farmacología clínica para determinación de dosis.

En segundo término, argumentan que las restricciones de costos impiden que los investigadores aborden el tema de la distorsión.

Finalmente, concluyen que a pesar de las largas deliberaciones y preocupaciones, estas distorsiones o faltas de adecuación serían inevitables.

Los ensayos afectados por distorsiones clínicas investigan intervenciones usuales que son tituladas por factores clínicos para maximizar el beneficio o evitar los riesgos. Esos estudios son de poco interés para la industria farmacéutica.

La FDA no requiere diseños de ensayos alterados por distorsiones prácticas.

Es más, esas desviaciones que perjudican la seguridad del paciente son infrecuentes en los estudios en los que el placebo es una alternativa aceptable al tratamiento usual.

Los estudios de bioequivalencia típicamente comparan una droga establecida con una nueva. La dosis no se titula y un grupo de pacientes recibirá una droga ya aprobada.

Los estudios farmacológicos son usualmente pequeños ensayos en la investigación de nuevas drogas en fase I o II que exploran la relación entre la dosis y sus efectos terapéuticos. A pesar de que los pacientes pueden ser dañados en estos estudios, la dosis no está reconocidamente distorsionada con las necesidades del paciente en la randomización.

Como se ha definido previamente, las serias inadecuaciones clínicas ocurren en estudios de intervenciones establecidas y tituladas al pie de la cama, para condiciones que amenazan la vida. Los grandes ensayos de fase III facilitan la identificación de subgrupos "distorsionados".

Los estudios afectados no tienen grupo placebo y ninguna de sus ramas representa adecuadamente el tratamiento usual.

La randomización cambia el tratamiento de un paciente de individualizado a un tratamiento fijo, con alcances terapéuticos ampliamente variables, independientemente de la percepción o la determinación de riesgos y beneficios.

La ausencia de un grupo control apropiado impide un adecuado monitoreo de la seguridad, particularmente en ensayos con alta morbimortalidad de base.

Una de las posibles soluciones discutidas en nuestro artículo, para mejorar la seguridad y validez de los ensayos, fue la de incluir una tercer rama, un verdadero grupo control que represente el tratamiento convencional o aceptado como usual.

Fisher y Shafer no manifiestan directamente su desacuerdo con las ventajas de seguridad o los méritos científicos de diseños alternativos de estudios. En cambio, argumentan que agregar un tercer "brazo" al estudio incrementaría el tiempo necesario para completar el ensayo y costaría demasiado dinero.

De todos modos, como se menciona en nuestro artículo, ocuparse de las distorsiones prácticas no requiere invariablemente de una tercera rama.

Por último, el editorial opina que largas deliberaciones no necesariamente evitarán distorsiones.

Aun en ensayos bien diseñados, su calidad y seguridad se beneficiarían si los médicos participantes, las agencias financiadoras y los comités revisores institucionales estuvieran en conocimiento de estos riesgos potenciales.

Fisher y Shafer concluyen que el diseño más eficiente para contestar la pregunta sería un ensayo clínico de dosis fija, a pesar de las inadecuaciones prácticas y nos piden a nosotros que "caminemos una milla en los zapatos de los investigadores".

La eficiencia no garantiza la seguridad del paciente. Antes de hacerse cargo conscientemente de un ensayo con serias distorsiones clínicas, nosotros debiéramos caminar una milla con los zapatos de un paciente críticamente enfermo, sujeto de investigación.

Bibliografía

1. Fisher D, Shafer SL. Walk a mile in my shoes. Anesth Analg 2010; 111: 264-5.

2. Deans KJ, Minneci PC, Danner RL, Eichacker PQ, Natanson C. Practice misalignments in randomized controlled trials: identification, impact, and potential solutions. Anesth Analg 2010; 111: 444-50.

3 Deans KJ, Minneci PC, Suffredini AF, Danner RL, Hoffman WD, Ciu X, Klein HG, Schechter AN, Banks SM, Eichacker PQ, Natanson C. Randomization in clinical trials of titrated therapies: unintended consequences of using fixed treatment protocols. Crit Care Med 2007; 35: 1509-16.

4. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 1301-8.

5. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340: 409-17.